Dobrev eleinte modellkedéssel próbálkozott. Az így kapott reklámszerepei miatt felfigyeltek rá, és ezután kapott néhány kisebb filmszerepet. Első jelentősebb szerepét A Degrassi gimi (Degrassi: The Next Generation) című tévésorozatban kapta, melyben 2006 és 2009 között Mia Jones, egy szingli tinédzser anya szerepét játszotta. 2007-ben több filmben is szerepelt: A költő (The Poet), a Korai neked még a konty! (Too Young to Marry) és az Ártatlanul vádolva (My Daughter's Secret) című filmekben a főszerepet játszotta; a Fugitive Pieces című drámában pedig egy kisebb szerepet kapott. 2008-ban két tévéfilmben is főszereplő volt: a Ne kiálts vérfarkast! című horrorban a 16 éves Loren Hansettet alakította; majd a The American Mall című musical filmben Ally karakterét formálta meg. 2009-ben újra Mia Jones szerepét játszotta a Degrassi Goes Hollywood című tévéfilmben, majd még ugyanebben az évben egy kisebb szerepet játszott a Chloe - A kísértés iskolája című erotikus thrillerben. Szintén 2009-ben ő adta Kupidó, a rénszarvas hangját a MadagaszKarácsony (Merry Madagascar) című rövidfilmben. Dobrev 2009-től a Vámpírnaplók (The Vampire Diaries) című tévésorozatban két karaktert is megformál: a főszereplőt, Elena Gilbertet és Katherine Pierce-t, akinek Elena a hasonmása. A sorozat középpontjában az Elena és a két vámpír, Stefan és Damon Salvatore között kialakuló szerelmi háromszög áll.[3] Dobrev a drámában nyújtott alakításáért két Teen Choice-díjat is kapott 2010-ben, mint a legjobb új női szereplő, és mint a legjobb női szereplő fantasy/sci-fi tévésorozatban. 2011-ben Mariaként játszott A szobatárs (The Roommate) című thrillerben, melyben a Vámpírnaplók másik sztárja, Katerina Graham is szerepelt. A szintén 2011-es Arena című filmben Samuel L. Jackson és Kellan Lutz oldalán fog főszerepet játszani. 2012-ben a The Perks of Being a Wallflower című filmben is szerepelni fog, melyben Logan Lerman és Emma Watson fogja játszani a főszerepet. A film Stephen Chbosky ugyanazon című könyvén alapult.